高睾酮血症与不孕

　　正常月经周期的卵泡期，血清睾酮浓度平均为0.43ng／ml，高限为0.68ng／ml，如超过 0.7ng／m1(等于2.44nmol／L)，即称为高睾酮血症，或高雄激素血症。

　　【病因】 

　　来源于多囊卵巢综合征者约占34％，其次为肾上腺皮质功能亢进，占29％，少数见于卵泡膜增生和肾上腺皮质增生；约28％来源不明。近有报道高胰岛素血症能刺激卵巢分泌大量的雄激素而成高睾酮血症。

　　【发病机制】 

　　卵巢、肾上腺皮质等都可从乙酸合成胆固醇，或从血中吸收胆固醇作为基质，合成甾体激素，分泌入血液循环。血液循环中的雄激素主要有脱氢表雄酮硫酸盐(DHEAS)、脱氢表雄酮(DHEA)、雄烯二酮 (Δ４A)、睾酮(T)及双氢睾酮(DHT)等。高睾酮血症，即是这几种激素，尤其是睾酮在血液中的含量过高而形成。

　　血雄激素过高的原因：①由于卵巢或肾上腺皮质分泌过量。②也可能是外周转化异常造成。③是在甾体激素生物合成过程中酶系统紊乱，如芳香化酶缺乏，雄烯二酮就不能转化为雌酮，睾酮也不能转化为雌二醇，致雄烯二酮，尤其是睾酮堆积过量。④60%的睾酮在血中与β球蛋白相结合，称睾酮－雌二醇结合球蛋白(TEBG)，约38%(主要是雄烯二酮)与白蛋白结合，游离睾酮只占2%，但它有活性。如TEBG结合雌二醇增多，结合睾酮减少，则血液中游离睾酮增多。⑤由胰岛素抵抗所致的高胰岛素血症能刺激卵巢分泌大量的雄激素。

　　高睾酮血症引起不孕的原因：卵巢及肾上腺分泌过多的激素，经血液循环，在外周脂肪组织经芳香化酶作用转化为雌酮，过多的雌酮持续作用于下丘脑及垂体，对LH的分泌呈正反馈而对FSH的分泌为负反馈，形成无周期性波动的高LH水平，低FSH水平。LH／FSH比值增高≥2～3。低FSH使卵泡发育到一定程度，但不能成熟；LH持续性分泌增多，但无周期性波动，即无LH高峰。因而不排卵，导致不孕。

　　【临床表现】  比较常见的是月经稀发，闭经或功能失调性子宫出血等月经改变，不排卵、不孕。有的有男性化改变，如多毛、喉节增大、音调低沉。有的肥胖、有痤疮、发育不良、子宫发育较差，卵巢增大，少数病例肥大。

　　【诊断】

　　1．根据临床表现，尤其是月经稀发，闭经或功能失调性子宫出血者，加某些男性化表现则应考虑有本症之可能。诊断根据是血睾酮的增高>7.0ng／m1或>2．44nmol／L。

　　2．为鉴别病变来源于卵巢或肾上腺皮质，可用ACTH兴奋试验：肌注ACTH 20mg，注射前、后分别测定24小时尿17—酮及17—羟排泄量。如注射后的排泄量明显增高，则证明肾上腺皮质功能异常；如注射前后排泄量无明显变化，则提示病变在卵巢。

　　3．B超可测定卵巢大小与子宫大小的比值，卵巢大于宫体1／4以上者，可考虑为多囊卵巢。

　　4．克罗米芬治疗试验：连续服用克罗米芬3个周期，如有排卵多为多囊卵巢，如3周期均无排卵，则可考虑为卵泡膜增生。

　　5．腹后壁充气造影，可检查肾上腺的大小和形态，用以区别肾上腺皮质增生或功能亢进。

　　6．月经周期第9d以放射免疫或酶标法测卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、催乳素(PRL)、雌二醇(E2)和睾酮(T)等。LH高，LH／FSH比值高，T高。

　　7．排除肾上腺皮质肿瘤及卵巢肿瘤。

　　【治疗】

　　1.安体舒通(Spironolactone)  安体舒通能与雄激素，特别是双氢睾酮(DHT)在靶细胞上竞争受体，干扰正常双氢睾酮的形成，同时还可抑制一些酶的活性，干扰睾酮的生物合成。在月经周期第5～21d，　　 100mg／d，连续4～6周期，停药后LH及T能降至正常水平，而FSH、PRL与治疗前比无变化。副作用如多饮、多尿、疲倦、头痛等少而轻微，不需停药。

　　2．皮质激素  如泼尼松(Prednison)5mg，2／d；地塞米松(Dexamethasone)0.5～0.75mg，2／d，均连续服用3—6个月。皮质激素最大的作用是抑制肾上腺皮质功能，使脱氢表雄酮（DHEA）、脱氢表雄酮硫酸盐(DHEAS)、雄烯二酮 (Δ４A)及睾酮（T）的分泌下降。故适用来源于肾上腺的高睾酮血症。单用本品排卵率≥50％；如与克罗米芬联合应用，排卵率可达80％～100％。

　　3．克罗米芬(Clomiphene)  可以阻断激素的异常代谢。经期第5d开始50～100mg，1／d，连续服用5d，促使卵泡发育成熟、排卵，并形成黄体。经期第8日起B超监测卵泡生长，优势卵泡最大直径达18mm时，一次肌注绒毛膜促性腺激素(HCG)5000U，可更有效地协助促发排卵，并防止部分病人的黄体功能不全。

　　4．尿促性腺激素  可提高芳香化酶的活性，促使雄烯二酮转化为雌酮，睾酮转化为雌二醇。常用的为人绝经期促性腺激素(HMG)，经期第5天开始，每日肌注1～2支(150～300U)，至优势卵泡最大直径达18mm时，停用HMG，另肌注HCG 5000U，激发排卵。特纯促卵泡成熟激素(Metrodin)仅含FSH，更为适用，经期第5天开始，每日一次肌注75U，至经期第8日开始，B超监测卵泡生长，优势卵泡最大直经达18mm时，停注Metrodin，另一次肌注HCG 5000U，促发排卵。

　　5．芍药甘草汤  可以降低T值，使T转化为E2，增加FSH／LH比值，使TEBG浓度上升，每日一次服芍药甘草的混合粉剂7.5g。以白芍、甘草各12g煎水代茶饮，每日一剂，连续用3～4月，效果相同。芍药甘草汤与克罗米芬或泼尼松联合应用，可提高排卵率与受孕率。

　　6．中药人工周期疗法 

　　林至君用上述人工周期疗法治疗27例，治疗后半年内妊娠15例，3年内妊娠24例。

　　7．中医辨证论治  樊友平将高睾酮血症辨证分为肾虚精亏，气滞血瘀、痰湿阻滞，肝郁化火4型，分别给予归肾汤、血府逐瘀汤、苍附导痰汤、龙胆泻肝汤加减治疗45例，结果排卵率达88.9％，受孕率达71.1％。